Le gène responsable de la maladie de Stargardt, qui a été mis en évidence presque conjointement par le Dr Kaplan à Necker et Rando Allikmets à New-York, s’appelle ABCA4. C’est l’acronyme de ATP binding cassette 4, c’est donc un transporteur qui va recycler la vitamine A dans la rétine.
Toutes les vidéos sur la maladie de Stargardt :
- Un siècle de recherche – De 1909 à nos jours
- Baisse d’acuité visuelle – Risques de handicap ?
- Examen du fond d’œil – Imagerie multimodale
- Champ visuel – Vision des couleurs – Bilan basse vision
- Electrorétinogramme et évolution de la maladie
- Pistes thérapeutiques
- Génétique – Les spécificités
- Génétique – Mode de transmission – De la localisation du gène aux retentissements cliniques
Un impact uniquement sur la rétine
Ce qu’il est important de savoir c’est que l’expression de ce gène est confinée à l’épithélium pigmentaire de la rétine, et donc que des mutations délétères ne vont avoir un impact que sur la rétine, et pas sur d’autres organes du corps humain, à l’inverse d’autres maladies génétiques syndromiques. On peut parler d’autres maladies maculaires d’origine génétique qui peuvent parfois ressembler à la maladie de Stargardt : citons par exemple le gène PROM1 qui ne peut être distingué de la maladie de Stargardt que par une analyse soigneuse de l’iconographie rétinienne.
Vecteurs du gène ABCA4
Dans les conséquences de la grande taille du gène – je rappelle que le gène ABCA4 est constitué de cinquante exons, il faut avoir en tête les conséquences pour la thérapie génique. Par exemple la stratégie thérapie génique consiste à apporter une copie saine du gène ABCA4 à la rétine malade, en utilisant ce qu’on appelle des vecteurs, qui sont d’origine virale. Ces vecteurs ont une capacité de chargement qui est limitée, et la taille du gène ABCA4 excède les capacités des vecteurs utilisés le plus couramment, qui sont des adénovirus. Pour cela il y a eu trois stratégies pour contourner cette difficulté :
- D’une part l’utilisation de virus différents, notamment les lentivirus qui ont une capacité de cargo supérieure.
- D’autre part le fait de scinder le gène ABCA4 sain en plusieurs parties, et de les apporter séparément à la rétine.
- Et enfin l’utilisation de vecteurs qui ne sont pas d’origine virale, notamment des nanoparticules.
Difficultés du diagnostic moléculaire
Dans les autres conséquences de la grande taille du gène ABCA4, on peut mentionner les difficultés de diagnostic moléculaire avec un certain pourcentage de patients. Certaines études parlent jusqu’à 20, 25 % des patients qui ont une maladie de Stargardt typique cliniquement et sur l’imagerie, et chez qui pourtant on ne retrouve qu’une seule ou zéro mutation dans ABCA4. Et donc il y a eu d’une part tout un travail d’interprétation des variants pour savoir dire quel variant est responsable d’une conséquence sur la production de la protéine, mais aussi tout un travail d’investigation des régions non codantes du gène pour s’expliquer ces patients qui n’ont pas de diagnostic moléculaire avec une maladie de Stargardt typique.